第一節 大環內酯的簡介
大環內酯類抗生素是一類分子結構中具有12-16 碳內酯環的抗菌藥物的總稱，通過阻斷50s 核糖體中肽酰轉移酶的活性來抑制細菌蛋白質合成，屬于快速抑菌劑。 主要用于治療需氧革蘭陽性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團菌、支原體、衣原體等感染。但最近的 研究 表明大環內酯類抗生素除了抗菌作用外, 還具有其他廣泛的藥理作用。（可行性 研究 )
第二節 大環內酯的市場現狀
大環內酯類抗生素是指14至16元大環內酯類抗生素（如紅霉素類衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而實際上，廣義的大環內酯類抗生素藥物包括：14至16元大環內酯類抗生素、24元或31元大環內酯內酰胺類抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑制劑）、多烯大環內酯類抗生素（如兩性霉素B和噴他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環內酯類抗生素（非達霉素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。
通常所說的大環內酯類抗生素是指鏈霉菌產生的廣譜抗生素，具有基本的內酯環結構，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團菌、螺旋體和立克次體有較強的作用。按其內酯結構母核上含碳數目不同，可分為14元、15元和16元環大環內酯抗生素。上市的大環內酯抗生素主要分為三類，即紅霉素類、麥迪霉素類和螺旋霉素類。紅霉素及其（酯）衍生物（如琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素）屬于14元大環內酯類抗生素，但由紅霉素衍生得到的阿奇霉素則為首個上市的15元氮雜大環內酯類（氮雜內酯類）抗生素，而麥迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物則屬于16元大環內酯類。此外，國外新上市的酮內酯類（ketolides）產品泰利霉素（telithromycin） 也屬于14元大環內酯類。
所謂的第一代大環內酯類抗生素，是指紅霉素及其酯類衍生物，產品包括紅霉素、琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、醋硬脂紅霉素、乳糖酸紅霉素、依托紅霉素等。第二代大環內酯類抗生素品種則包括阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。而第三代大環內酯類抗生素上市品種目前僅有泰利霉素。
紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）產生的大環內酯（macrolide）類抗菌素。對上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團菌具有廣譜抗菌活性，在超過四十年的時間內被廣泛用于治療上呼吸道感染。紅霉素活性降低被認為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結果，故而在胃酸中不穩定，很快降解為無活性的副產物。這種酸不穩定性使紅霉素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對這些位點的結構修飾、克服其酸不穩定性成為了19世紀八十年代的 研究 熱點，由此第二代大環內酯類抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素應運而生，并于上世紀九十年代相繼上市，與紅霉素相比，第二代大環內酯類抗生索具有以下特點：
(1)對胃酸穩定，口服生物利用度高；
(2)血漿藥物濃度、組織液及細胞內藥物濃度高且持久；
(3)血漿半衰期延長，除羅他霉素、米歐卡霉素的半衰期與紅霉索接近外，其余均較紅霉素長，其中羅紅霉素、阿奇霉素的血漿半衰期分別為8.4~15.5 h和48~72 h，使患者的依從性增強；
(4)所致的胃腸道不良反應也較輕。
第三節 大環內酯的應用范圍
大環內酯類能不可逆的結合到細菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質合成?，F認為大環內酯類可結合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽?；鵷RNA從mRNA的“A"位移向”P“位，使氨?；鵷RNA不能結合到”A“位，選擇抑制細菌蛋白質的合成；或與細菌核糖體50S亞基的L22蛋白質結合，導致核糖體結構破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長階段較早地從核糖體上解離。由于大環內酯類在細菌核糖體50S亞基上的結合點與克林霉素和氯霉素相同，當與這些藥物合用時，可發生相互拮抗作用。
細菌對大環內酯類會產生耐藥性，本類各藥之間亦有不完全的交叉耐藥。耐藥通常由質粒編碼，機制可能是：
①抗生素進入菌體量減少和外排增加，如革蘭陰性菌可增強脂多糖外膜屏障作用，藥物難以進入菌體；
②金黃色葡萄球菌外排泵作用增強，藥物排出增加，或細菌產生了滅活大環內酯類的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；細菌改變了與抗生素結合的核蛋白體結合部位，使其結合能力下降。 [1]
臨床應用
1.在感染性疾病中的作用:最近的 研究 表明， 大環內酯類抗生素除了對球菌、厭氧菌、軍團菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用于治療分枝桿菌（包括結核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類藥物聯用有協同殺菌作用。2001 年美國胸科學會修訂的《成人社區獲得性肺炎處理指南》中的觀點， 認為已往認為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯用出現拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯用有助于改善預后。
2.在呼吸系統中的應用：大環內酯類抗生素具有良好的組織穿透力， 在肺組織中的濃度可達血藥濃度的數倍，而且組織半衰期也遠遠高于血清半衰期，因此在治療G+ 、G -球菌及G+桿菌肺部感染時具有良好的臨床效果， 而且由于其較高的細胞內藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團菌感染的首選藥物。
3.在心腦血管疾病中的應用:應用于心腦血管疾病二級預防：許多 研究 發現在動脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門螺桿菌和肺炎衣原體，因此目前認為幽門螺桿菌和衣原體感染與冠心病密切相關。提示幽門螺桿菌感染為冠心病的危險因素。說明克拉霉素在這一類患者中有二級預防作用。 但大環內酯類藥物在心腦血管疾病中的二級預防作用尚有待于進一步的 研究 。
4.在消化系統疾病中的應用：大環內酯類藥物用于治療消化性潰瘍的 研究 已屢有報道，這種治療作用與該類藥物對幽門螺旋桿菌的抗菌活性有關。大環內酯類藥物與制酸劑等藥物聯用能根除胃潰瘍患者胃中的幽門螺旋桿菌， 現在已成為許多學者推薦的治療方法。另外，許多 研究 表明大環內酯類抗生素還是一種胃蠕動素，能增加胃的排空， 可用于非潰瘍性消化不良的治療。紅霉素長期靜脈注射治療胃輕癱是一種切實可行、安全有效的方法。
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